Действие Metro Exodus происходит в 2035—2036 годах на постапокалиптической Земле, которая была разрушена в результате ядерной войны более 20 лет назад, в 2013 году. Игра продолжает историю хорошей концовки Metro: Last Light, которая принята за канон. Главный герой — Артём — с группой выживших рейнджеров ордена «Спарты» отправляется в путешествие из метрополитена Москвы на модифицированном паровозе «Аврора» и едет далеко на восток, искать новое место для жизни в постапокалиптической России. История начинается c суровой ядерной зимы и происходит в течение одного года. Другие персонажи игры, вернувшиеся из предыдущих игр и книги «Метро 2035»: Анна, которая теперь является женой Артёма, и её отец — полковник Святослав Мельников по прозвищу «Мельник», лидер Ордена
