В центре истории Леон Кеннеди, который прибывает в испанскую деревушку Пуэбло, чтобы спасти дочь президента по имени Эшли. Здесь он сталкивается с религиозным культом Лос Иллюминадос и их предводителем Лордом Саддлером. Последний управляет жителями деревни при помощи паразита Лас Плагас, из-за чего они беспрекословно повинуются своему лидеру. Резидент Ивл 4 Ремейк отходит от привычного сюжета про живых мертвецов, становясь ближе к исконному понятию "зомби", появившихся на островах Гаити. Как гласят легенды, гаитянские шаманы при помощи магии Вуду управляли людьми словно марионетками. За время прохождения Resident Evil 4 Remake предстоит посетить три обширные локации: деревню, замок и остров. Каждая из трех глав представлена уникальными монстрами и боссами. В деревушке предстоит сразиться с жителями поселка и их главой Биторезом Мендесом. Замок - это фамильное поместье лорда-коротышки Рамона Салазара, под руководством которого находятся фанатики культа. Остров же предлагает вступить в схватку с настоящими военными и бывшим напарником Леона Джеком Краузером, который ввел себе штамм вируса Плага. Вернулись некоторые персонажи из прошлых игр, такие как Альберт Вескер и Ада Вонг. Но они преследуют свои личные цели...
