Игра Dr. Mario является вариацией Тетриса: игроку необходимо обезвредить помещённые в сосуд вирусы трёх цветов. Для этого Марио забрасывает в ёмкость с вирусами пилюли. Всего в игре три вида вирусов: красный, жёлтый и синий. Каждая пилюля состоит из двух разноцветных половинок (итого в игре используются пилюли шести цветовых комбинаций, по три одноцветных и разноцветных). Вращая пилюли, игрок должен составлять ряды из вируса и трёх элементов одинакового с ним цвета, составленная конструкция исчезает, освобождая место для продолжения игры и уничтожения оставшихся вирусов. Если рядом находятся два одинаковых вируса, то им хватит лишь двух таблеток. Уровень считается пройденным, если обезврежены все вирусы. Игра заканчивается, если ряды пилюль, достигнув верха, преграждают узкое горлышко бутылки. В игре предусмотрены гибкие настройки сложности путём регулирования количества находящихся в ёмкости вирусов и скорости падения пилюль. Существует версия игры, в которой вирусы шевелятся прямо в бутылке, но по ней не перемещаются. Это делает игру психологически сложнее, а в целом в игре всё так же, как в оригинальной.Существует также игра Доктрис которая пародирует Dr.Mario В игре также присутствует мультиплеер, в котором 2 игрока соревнуются друг с другом на отдельных игровых полях. Задача каждого игрока - отчистить свое игровое поле до того, как другой игрок сделает это.
